隨著全球新穎測試方法（New Approach Methodologies, NAMs）的發展，利用既存數據推估未知物質安全性的「
交互參照法（Read-Across, RAX）」已成為國際趨勢，但實務上常因缺乏統一流程而導致報告品質不一。為此，
國際化妝品安全合作組織（International Collaboration on Cosmetics Safety, ICCS）正式發布
《交互參照最佳實務指引》（Best Practice Guidance Document: Read-Across），整合經濟合作暨發展組織（Organisation for Economic Co-operation and Development, OECD）與歐洲化學品管理局（European Chemicals Agency, ECHA）等權威架構，提出標準化的 10 步驟工作流。這套建構於新世代風險評估（Next Generation Risk Assessment, NGRA）原則下的科學推論邏輯，能協助評估人員在不進行新動物實驗的前提下完備風險評估，對於化妝品原料、化學物質登錄、藥品或農藥等領域之毒理與生態毒理評估，均具實質參考價值。
什麼是交互參照法（Read-Across）？ 交互參照法的基本原理在於：化學結構、理化特性、化學反應性以及（生物）轉化或降解途徑相似的物質，通常具有相似的化學與生物學特性，因此其毒理學或環境命運表現也會趨於一致。當目標化學物質（Target Substance）缺乏特定毒性終點的實驗數據時，評估人員可透過此方法，尋找一個或多個具備完整實驗數據的相似物質（參照源物質，Source Substance），以此數據來推導目標物質的安全性，以填補數據空缺（Data Gaps）。
ICCR交互參照法最佳實務工作流程圖（AI彙整示意圖）
ICCS RAX BPG指引核心：標準化 10 步驟工作流程
此指引的交互參照流程大致可分為三個階段、共10個具備循序漸進且可重複檢視（Iterative）的步驟。
【階段一】問題定義與初步篩選
- 步驟 1. 目標物質特性鑑定：
Target Substance Characterization
收集目標物質的相關資訊，包含化學結構（CAS No.）、簡化分子線性輸入規範（SMILES 代碼）、純度、雜質及基本物理化學特性數據，以及現有危害及強度相關資料。 - 步驟 2. 問題定義與範疇界定：
Problem Formulation & Scoping
明確指出（生態）毒理或環境歸宿之數據終點空缺，並同步設定評估範疇。 - 步驟 3. 參照物識別與初步篩選：
Analogue Identification and Screening of Potential Analogues
利用電腦模擬工具（如相似度指標 Tanimoto）或配對分子對分析（Matched Molecular Pair Analysis, MMP Analysis），搜尋所有潛在的候選相似物質。 - 步驟 4. 初步文獻檢索：
Initial Literature Search for Data Gap Filling
進行初步的文獻資料搜尋，確認篩選出的候選物質是否確實具備能填補空缺的實驗數據。
【階段二】相似度評估與排序
- 步驟 5. 參照物的評估與選擇（深度比對）：
Analogue Evaluation and Selection
依據指引規範，必須依據 (1) 結構相似性與官能基、(2) 結構警示（Structural Alerts）或反應活性、(3) 物理化學特性（如分子量 MW、水溶性、脂水分配係數 Log Kow 等）、(4) 生物轉化或降解途徑等四大準則，逐一比對參照物之特徵。若有多種相似物的情況下，可以利用分群（grouping）方式來確認是否可以建立類別（category）。 - 步驟 6. 合適度分級與排序：
Analogue Suitability/Ranking
根據步驟5的比對結果，可將參照物分為「合適（Suitable）」、「合適但具不確定性（Suitable with Uncertainties）」或「不合適（Not Suitable）」。若可建立類別，則應確認類別成員之適用性，並界定該類別之範疇。 - 步驟 7. 數據比對與空缺填補：
Comparison of the (Eco)Toxicological or Environmental Fate Endpoint Data of the Target Substance and the Analogue(s)
進行深度的文件檢索，比對目標物質與相似物質的（生態）毒理及環境歸宿終點特性，以確認其相似性；並於建立類別後，採取合適的方法（如內插法或外推法）進行數據缺漏填補。
【階段三】不確定性管理與文件化
- 步驟 8. 不確定性評估與補強：
Characterization and Mitigation of Uncertainties
評估並條列相似物與類別成員的不確定性（如範疇、趨勢與數據填補），若有必要則採取針對性之新穎替代方法（new approach methodologies, NAMs）進行證據補強（步驟9）。 - 步驟 9. 補強新穎替代方法（NAMs）數據（如果需要）：
Generation of Additional NAM Data to Strengthen Read-Across or Reduce Uncertainties (optional)
若不確定性過高，可設計並執行針對性的 NAMs，如體外試驗（in vitro）或電腦模擬預測（in silico），以降低不確定性並補強交互參照假設之證據力。
- 步驟 10. 結論與透明化檔案紀錄：
Conclusion and Documentation
完整記錄所有篩選條件、推論邏輯、假設與不確定性，透明呈現成員相似性、數據可靠性與潛在偏誤，以形成具透明度之評估報告。
毒理與生態毒理評估之客觀考量
本指引在應用上，特別區分了哺乳動物毒理與生態毒理之核心評估焦點，兩者之生物學機制與物理化學考量不盡相同：
- 毒理（人類健康）：
著重評估物質經由口服、經皮或吸入等途徑之全身性吸收與體內毒性動力學（Toxicokinetics, TK）表現，審查時可結合總分（TotalScore）等定量框架工具輔助專家判斷，藉由反應活性、生物活性及代謝重疊度之量化指標，客觀評定相似性。 - 生態毒理（環境保護）：
強調物質在環境中之非生物降解（如水解反應）與微生物降解，以及在生態物種（如魚類）體內之代謝途徑與生物蓄積性。由於不同物種間之代謝轉化能力（Biotransformation capacity）差異會直接影響內部暴露量，評估時必須嚴格把關，以避免因代謝差異導致錯誤評估。
值得注意的是，相較於以往其他關於Read-across相關的指引文件，ICCS此次推出的文件特別針對透明度和不確定性有更清楚的定義和要求。此外，ICCS原始流程圖是以不同顏色框線區分人類健康與環境安全Read-across是否採用相同（步驟1~4、9~10）或不同的評估內容（步驟5~8），因為毒理與生態毒理所重視的評估重點有所不同。
ICCS 發布的這份最佳實務指引，為產官學研各界在進行非動物安全評估時，提供了一套更具結構性與科學透明度的操作工具，有助於降低評估時的主觀偏差。必須強調的是，交互參照法並非萬能。倘若經過反覆修正篩選策略後，仍無法找到具備充足實驗數據且符合相似性準則的物質，評估人員則需考慮其他法規核可的替代方法進行評估。
欲深入研讀本指引的完整內容，包含10步驟詳細操作細節、評估表格範本，以及指引中提及的各項電腦模擬預測資源，請逕行參閱：
ICCS 交互參照最佳實務指引官方網頁。
「本文彙整編譯力求精確，供便利參考；詳細資訊請參閱原文連結為準。」
相關連結
編譯：鄭獻仁 副研究員
校稿：童俊維 研究員（國家衛生研究院生技與藥物研究所）