美國食品藥物管理局（FDA）於2025年12月發布「單株抗體：精簡非臨床安全性試驗」（Monoclonal Antibodies: Streamlined Nonclinical Safety Studies）指引草案。依據《FDA現代化法案2.0》，FDA接受業者在藥品研發過程中，納入新穎替代測試方法（New Approach Methodologies, NAMs）做為研發佐證，為此，本指引旨在協助開發單株抗體藥品的業者，落實精簡非臨床安全性試驗，在符合動物試驗3R原則（取代、減量和細緻化）的前提下，避免不必要地使用實驗動物，尤以減少非人類靈長類動物(Nonhuman Primate, NHP)的使用為重點。指引草案提出對於此類藥品的長期毒理試驗，在一般情況下，如果可以透過證據權重（Weight of Evidence, WoE）風險評估提供充分的支持證據，通常無須進行超過3個月的非囓齒類動物長期毒理試驗。
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背景與影響
傳統單株抗體藥品的非臨床試驗中，依慣例須執行為期 6 個月的非嚙齒類動物長期毒理試驗，該試驗往往需耗用逾百隻非人類靈長類實驗動物，每隻成本高達 5 萬美元。然而，即便通過動物毒理試驗，仍有大量候選藥物因人體臨床試驗之安全性或有效性缺失而未能通過審查上市。為此，本指引草案旨在促進識別單一分子標靶的單株抗體藥品 - 單特異性抗體（monospecific antibodies）的藥品開發，並可做為ICH S6(R1)等國際指引的補充文件。須注意本指引草案不適用腫瘤疾病辦公室（Office of Oncologic Diseases, OOD）所審查的產品類別，亦不涉及其他抗體類型（如：多特異性抗體、抗體藥物複合體等）的毒理學研究，期望透過縮減動物試驗規模並整合風險評估機制，大幅提升單株抗體藥品的研發效率。
主要內容
一般來說，為評估單特異性抗體長期給藥的毒性，需使用非人類靈長類動物、犬或迷你豬進行長期毒理試驗。本指引草案提出，若能透過WoE風險評估提供充分的支持證據，則無須進行超過3個月的非囓齒類動物長期毒理試驗。而此風險評估資料的來源，應涵蓋藥理數據和作用機制、分子標靶潛在毒性的文獻評估、於藥理相關物種執行的毒理及藥動數據、同標靶藥品相關資料以及其他經科學論證的非臨床數據，例如使用NAMs（計算毒理學、人體器官晶片、PBPK模型等）、基因轉殖模型或使用替代指標的相關數據等。然而，對於WoE風險評估仍可能不足的特殊情況，則建議應諮詢FDA審查部門，以確認是否需要進行為期6個月的毒理學研究。草案亦提及其他注意事項，如：產生抗藥抗體（Anti-Drug Antibodies, ADAs）干擾而導致無法正確解讀試驗結果、應選用具藥理相關性物種（即抗體能結合標靶並產生預期藥理效應之物種），而關於生殖和發育毒性的評估則應優先進行WoE風險評估，此外，應考量是否能直接透過試驗藥品的人體臨床研究，來解決根據WoE風險評估所識別出的安全性疑慮。
國際影響
本指引草案的發布，象徵單株抗體藥物的開發將朝向精準、高效的方向邁進。透過減少實驗動物之使用及避免冗餘試驗，不僅能有效縮短研發時程、降低開發成本，更能藉由科學數據提升安全性評估的準確性。美國FDA正積極將風險評估整合至監管決策中，透過與業者的雙向溝通，大幅提升法規彈性並推動NAMs的實務應用，此舉不僅呼應了3R原則的國際趨勢，更有助於優化全球非臨床藥毒理試驗流程，加速具潛力之生物製劑藥品進入市場。
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編譯/校稿：鄭獻仁 副研究員 / 李思元 副研究員